BBI：“肠”治久安！Hannan团队提醒益生元经过重塑肠道菌群和添加短链脂肪酸的神经维护机制

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  亨廷顿病（HD）是一种现在无法治好的神经退行性疾病，其特征是出现精力、认知和运动功用障碍以及包含胃肠道（GI）和免疫系统功用受损在内的外周症状。R6/1 HD小鼠模型具有十分杰出的构建和外表效度，且已有研讨显现HD患者及模型存在肠道菌群失调，并与认知和行为症状相关。近期发现高膳食纤维可改进HD小鼠的神经和肠道功用，但机制不明。本研讨旨在评论（FOS+GOS，益生元PREB）干涉对HD的医治潜力。从6周龄起，R6/1小鼠及其WT对照随机承受PREB或对照饮水继续至20周龄。作者对其评价运动、认知、情感行为、胃肠功用及肠道形状并在第14周进行粪便微生物16S测序和短链/支链脂肪酸（SCFAs/BCFAs）剖析。PREB改进了雌性HD小鼠的运动才能并增强HD和WT小鼠的认知功用；添加盲肠分量（两性）、粪便含水量（雌性）及SCFAs水平（如丁酸、乙酸、丙酸）；缩短雌性HD小鼠晚期肠道传输时刻，削减雄性排便量并下降雌性近子宫脂肪。微生物剖析显现，PREB下降α-多样性、添加β-多样性并显着富集产SCFA菌（如动物双歧杆菌）。综上，PREB干涉安全有用，可改进HD中心表型并重塑肠道菌群，提示调理肠道微生态是医治HD的可行战略。

  HD小鼠的体重随时刻推移而下降，雄性和雌性均体现出这一趋势。与WT小鼠比较，HD雄性和雌性小鼠的体重添加均受损。风趣的是，PREB干涉仅导致WT雄性和雌性小鼠的体重下降，而承受PREB干涉的HD小鼠与对照组HD小鼠在整个试验期间的体重没有差异。相同，PREB干涉削减了WT雄性小鼠从第8周起以及WT雌性小鼠从第12周起的体重添加，但PREB干涉的HD小鼠与对照组HD小鼠比较无显着差异。在雄性小鼠中，基因型与年纪之间有显着交互效果，标明WT小鼠比HD小鼠摄入更多食物尤。PREB医治显着削减了WT和HD雄性小鼠的食物摄入量。在雌性小鼠中，基因型与医治之间有交互效果的趋势，一起医治和年纪的主效应显着，标明承受PREB医治的小鼠食物摄入量更少。在液体摄入方面，雄性和雌性小鼠均体现出基因型、医治和时刻之间的三向交互效果。有必要留意一下的是，承受PREB医治的HD小鼠比未承受医治的HD小鼠液体摄入量更少。在WT小鼠中，承受对照处理的小鼠比承受PREB医治的小鼠摄入更多液体，这一现象在雄性小鼠中继续到第8至14周，在雌性小鼠中继续到第8至16周。在雌性小鼠中，承受PREB医治的HD小鼠比其WT对照摄入更多液体，这种形式在雄性小鼠中未观察到。

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  在转棒试验中，不管雄性仍是雌性，HD小鼠随时刻推移其下跌潜伏期均逐步缩短。风趣的是，承受PREB干涉的雌性HD小鼠在第8至10周的体现显着优于对照组HD小鼠，第11周也出现改进趋势。与对照组比较，承受PREB干涉的WT小鼠也体现出功用提高的趋势。本研讨中，雄性HD小鼠的抓握评分高于WT小鼠，雌性HD小鼠也体现出相似成果。在WT小鼠中，承受PREB干涉的个别抓握评分高于对照组，但在HD小鼠中，PREB干涉组与对照组之间未观察到随时刻改变的差异。但是，在雌性小鼠中，PREB干涉显着下降了抓握评分，第17周也出现相似趋势。PREB干涉显着改进了雌性HD小鼠的前肢运动协调性，提示其对前期运动缺点具有维护效果。

  为了评价动物短期空间学习和记忆才能，作者进行了Y迷宫测验。雄性小鼠在新异臂逗留的时刻更长。承受PREB干涉的WT小鼠在新异臂逗留的时刻显着善于开始臂和了解臂。承受PREB干涉的HD小鼠在新异臂逗留的时刻也善于了解臂。此外，未承受干涉的HD小鼠在新异臂探究的时刻也善于开始臂和了解臂。为了评价非空间性的短期学习和记忆才能，作者进行了新物体辨认测验，不管在雄性仍是雌性小鼠中，均未发现WT与HD小鼠之间在新物体偏好上的差异，医治也未发生必定的影响。在初次测验的10分钟内，两性小鼠的运动活动均未发现基因型或医治相关的差异。作者还进行了情境惊骇条件反射和衰退测验评价小鼠的长时刻认知功用。在基线僵直（无声响/电击时的僵直）方面，两性均未发现差异。在雄性和雌性中，不管基因型或医治怎么小鼠均形成了条件性学习。在衰退阶段，两性小鼠的基线僵直也无差异。在雄性小鼠中，HD小鼠在衰退阶段第1至第5个区块的僵直反响低于WT小鼠。在雌性小鼠中，HD小鼠的僵直反响下降。已有研讨标明R6/1 HD小鼠体现出郁闷样表型，这在HD患者中相同显着。因而，作者进行了逼迫游水测验评价郁闷样行为，在评价初次停止潜伏期或总停止时刻时，不管在雄性仍是雌性小鼠中，WT与HD小鼠之间均未发现差异。医治对这两项目标也均无影响。

  在雄性小鼠中，粪便排出量存在医治与时刻的交互效果：第13周时，PREB干涉组低于对照组，粪便硬度随年纪添加而添加。雌性小鼠粪便排出量随年纪添加而削减且HD小鼠粪便含水量更高，但PREB未改进此目标。在粪便硬度方面，雌性HD小鼠在第13周较软，第20周仍呈变软趋势；而PREB干涉使雌性小鼠随年纪添加保持较软粪便，对照组则显着变硬。第20周脑分量剖析显现，HD小鼠肯定脑重较低，校对体重后雄性HD相对脑重高于WT，雌性中基因型差异消失，但PREB组相对脑重显着高于对照组。仅雄性HD小鼠体温较低。脂肪剖析显现HD小鼠附睾脂肪较多，而PREB显着削减近子宫处脂肪。综上，PREB改进了雌性小鼠的粪便质地老化趋势并提高相对脑重，一起削减脂肪堆积，提示其对HD相关代谢和神经退行性改变具有性别特异性调理效果。

  整体而言，作者初次证明了PREB在亨廷顿病的临床前模型中具有医治好处。本研讨为靶向肠道微生物群医治亨廷顿病供给了强有力的试验依据，推动了从“脑内医治”向“肠脑共治”的范式改变，拓荒了推迟神经退行性疾病发展的养分干涉新方向。